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易培强，陈佳艺*
（上海交通大医院放疗科，上海）
摘要随着肿瘤诊疗技术的进步，肿瘤患者的存活时间得以延长。但是抗肿瘤治疗所带来的不良反应，如心脏毒性严重影响了患者的生存质量，甚至抵消了一部分的生存获益，因此应重视与肿瘤治疗相关的心脏不良反应。靶向药物和放射治疗是抗肿瘤治疗的重要组成部分，在多学科治疗理念的指导下，某些类型的肿瘤（如部分Her-2阳性的乳腺癌）患者，通常需要接受靶向药物和放射治疗的联合治疗。目前已知靶向药物（如曲妥珠单抗）和胸部放射治疗会分别引起不同类型的心脏损伤，但是靶向药物联合放射治疗对心脏的不良反应有待进一步的研究，对以上2种抗肿瘤治疗联合模式下的心脏安全性相关研究进展加以讨论，以期为相关研究提供参考。
关键词放射治疗；靶向药物；心脏毒性；乳腺癌在抗肿瘤治疗过程中，治疗相关的心脏毒性是影响肿瘤患者生存获益和生存质量提高的重要不利因素。肿瘤患者一旦合并心脏毒性通常表现出一定的特殊性，为此有专家提出肿瘤心脏病学这一概念，以更好地研究肿瘤患者的心血管疾病（无论原发的心血管疾病或肿瘤相关继发的心血管疾病）。依据年欧洲心脏病学会（ESC）联合心血管毒性协作组发布的《癌症治疗与心血管毒性立场声明》，肿瘤引起的心血管毒性事件包括以下几类：1）心肌功能不全和心衰；2）冠状动脉疾病；3）心律失常；4）高血压；5）血栓栓塞；6）肺动脉病变；7）心包疾病；8）周围血管病与卒中；9）心脏瓣膜病。此前有学者提出心肌损伤可分为Ⅰ类和Ⅱ类：如蒽环类药物、射线引起的心脏毒性反应为Ⅰ类心脏毒性，即表现出不可逆且呈剂量-反应关系；靶向药物如曲妥珠单抗可引起Ⅱ类心脏反应，中断药物后患者可恢复正常的心脏功能且不表现出剂量-反应关系。在多学科诊疗理念的指导下，部分肿瘤类型（如Her-2阳性、早期乳腺癌保乳术和局部复发高危乳房切除术后患者）需要同时或序贯接受靶向治疗、放射治疗，因此在辐射导致的Ⅰ类损伤的基础上，加上靶向药物引起的Ⅱ类损伤对心脏毒性的影响成为乳腺癌综合治疗的重要议题。
1靶向药物的心脏毒性
抗肿瘤靶向药物的出现提高了肿瘤患者的生存获益，但是伴随出现的不良反应如心脏毒性，限制了靶向药物的应用，有患者因一定程度的心脏毒性而被迫停用靶向药物，更严重者甚至出现靶向药物相关的心脏毒性死亡事件。根据以往的报道，靶向药物相关的心血管毒性包括心肌缺血、心肌梗死、心律失常、血栓栓塞、高血压、左室功能障碍以及心衰等。靶向药物在杀伤肿瘤细胞的同时，也造成了正常组织的损伤，尽管针对的作用靶点和作用机制不同，但是部分大分子类如抗Her-2单克隆抗体、小分子类如激酶抑制剂这2类靶向药物都呈现一定的心脏毒性，涉及心脏毒性的靶向药物主要分类见表1。
1.1大分子单抗
曲妥珠单抗是一种重组人源化的单克隆抗体，可特异性地结合上皮生长因子受体Her-2的胞外域，阻断表皮生长因子受体（EGFR）下游酪氨酸激酶的激活，最终达到抑制肿瘤生长的目的。多个临床研究显示，曲妥珠单抗可显著性延长Her-2阳性乳腺癌患者的无疾病进展时间和总生存时间。早期的基础研究发现，Her-2信号传导通路参与正常心肌细胞的胚胎发育、生长、修复和存活；后续研究进一步发现：阻断Her-2信号会提高正常心肌细胞内部的应激压力，最终导致正常心肌细胞的凋亡，因此阻断Her-2信号通路不可避免地导致心脏的功能受损。心脏毒性是曲妥珠单抗治疗过程中不可忽视的不良反应，甚至有4.3%~17.3%的患者因此中断靶向治疗。Seidman等研究显示，曲妥珠单抗单药引起心衰的发生率为1.7%~4.1%，在联合辅助化疗时，心衰的概率达7.1%~18.6%。曲妥珠单抗导致的心脏损伤属于Ⅱ类损伤，呈现出非剂量相关和可逆性，对于因心脏毒性不得不中断曲妥珠单抗治疗的患者，再次接受曲妥珠单抗治疗也能较好地耐受。在临床患者中曲妥珠单抗更倾向于导致无症状的LVEF降低，但是极少出现严重的心衰事件。Bowles等报道，曲妥珠单抗相关心脏毒性反应在治疗结束后较长一段时间内仍持续存在，建议在患者完成曲妥珠单抗治疗后的较长一段时间，也应注意对心脏安全性的监测。
帕妥珠单抗通过结合Her-2受体，抑制Her-2受体与其他Her受体家族成员的杂二聚化，从而抑制肿瘤的生长。虽然都是结合Her-2受体，但是帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的结合位点并不完全相同，Her-2分子胞外存在4个子区域，曲妥珠单抗结合Her-2分子胞外Ⅳ区域，帕妥珠单抗结合Her-2分子胞外Ⅱ区域。CLEOPATRA试验首次提出帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗可为Her-2阳性转移性乳腺癌患者带来生存获益。Gianni等分析了Neosphere研究5年的随访数据发现，双重抗Her-2治疗（帕妥珠单抗＋曲妥珠单抗）联合化疗可提高乳腺癌新辅助治疗的病理完全缓解率（pCR），但是也带来了更大的心脏毒性的风险（4个治疗组分别是曲妥珠单抗＋多西他赛、曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗＋多西他赛、曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗、帕妥珠单抗＋多西他赛，pCR分别为21.5%、39.3%、11.2%和17.7%；5年的无进展累积生存率分别为：81%、86%、73%和73%；左室功能紊乱发生率分别为：1.9%、8.4%、3.7%和7.4%）。基于以上研究，APHINITY研究在标准化疗联合1年曲妥珠单抗治疗的基础上，加用帕妥珠单抗发现：额外的靶向治疗可使罹患浸润性乳腺癌的风险降低19%，但是联合帕妥珠单抗会稍微提高心脏的毒性反应（由0.3%升至0.7%）。
1.2单抗-细胞毒药物偶联物
T-DM1是一种抗体偶联药物，结合了曲妥珠单抗和抗微管药物DM1，通过特异性地结合肿瘤表面Her-2受体，再将DM1释放至靶细胞内达到双重杀伤肿瘤细胞的目的。T-DM1已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗曲妥珠单抗和一线紫杉烷类化疗无效的Her-2阳性乳腺癌患者。以紫杉烷和曲妥珠单抗治疗无效者为研究对象的EMILIA临床研究结果表明：T-DM1比卡培他滨/拉帕替尼在无进展生存上更有优势（中位无进展生存期：9.6vs6.4个月，P＜0.05）。对治疗相关的心脏毒性研究发现，T-DM1组有8例患者（8/），卡培他滨/拉帕替尼组有7例患者（7/）出现LEVF小于50%，并且较基线水平至少降低15%；T-DM1组1例，卡培他滨/拉帕替尼组0例出现3级的左室收缩功能紊乱。Krop等在一项旨在研究T-DM1安全性的研究中发现，T-DM1治疗随访25个月后，4例患者（4/）出现无症状的LVEF降低，并且其中1例患者因此中断治疗；但该研究并未发现有症状的心衰事件和其他心脏毒性事件。目前关于T-DM1的安全性研究较少，对于心脏安全性的判断也是基于曲妥珠单抗的经验，期待更多的研究探索T-DM1的应用。
1.3小分子酪氨酸激酶抑制剂
拉帕替尼是一种小分子口服制剂，可靶向抑制Erb1/Erb2下游的酪氨酸激酶活性，从而被批准用于Her-2阳性的晚期或转移性乳腺癌患者的治疗。Geyer等报道拉帕替尼联合卡培他滨治疗发生无症状心脏事件的概率为2.5%；Perez等综合分析了18项临床试验发现，拉帕替尼相关的心脏毒性概率仅为1.6%（60/），其中53例为无症状的LVEF降低，7例表现出有症状的心脏毒性事件，由于接受拉帕替尼治疗的患者通常既往已接受过蒽环类化疗、放疗或曲妥珠单抗的治疗，所以拉帕替尼引起的心脏毒性更难以评估。
舒尼替尼可抑制VEGF通路下游的酪氨酸激酶活性，通过抑制肿瘤组织的血管形成达到抗肿瘤的目的。由于其作用机制同时损伤正常的心血管功能，带来的心血管毒性包括高血压和充血性心衰，发生率分别为15%~47%和8%~12.5%。据Burstein等报道，舒尼替尼对部分晚期乳腺癌患者（7/64）有缓解作用，而高血压是主要的心血管不良反应，发生率为15.6%（10/64）。Khakoo等研究显示，舒尼替尼的心衰发生率为2.7%（6/），患者在接受舒尼替尼治疗后较短时间内就会出现有症状心脏毒性事件，并伴随心功能降低和血压升高。
2放疗的心脏毒性
胸部放射治疗是乳腺癌和纵隔淋巴瘤的重要治疗手段，在胸部放射治疗引起的不良反应中，放射相关性心脏疾病（radiation-relatedheartdisease，RRHD）是胸部放疗远期非肿瘤死亡的重要原因之一。RRHD属于迟发且不可逆的的毒性反应，通常在治疗后的10~15年表现出症状。早期的心脏毒性表现为心肌细胞凋亡、坏死、内皮细胞的损伤、血管的渗透性改变和间质水肿。晚期的心血管毒性表现为心脏亚结构的纤维化，包括：心脏内膜增厚、弥漫性心肌间质纤维化、心包纤维化、冠脉病变和心脏瓣膜的纤维化病变。既往研究认为大剂量的辐射才会引起心脏的损伤，后来Darby等的研究表明，心脏的辐射损伤没有阈值，即有辐射就会有损伤。RRHD属于Ⅰ类损伤，表现出剂量-损伤关系，在乳腺癌患者中，肿瘤位于左侧胸壁以及需要接受内乳照射的群体会接受更多的心脏辐射剂量，也因此更容易发生RRHD事件。
3靶向药物联合放疗的心脏毒性
目前，靶向药物联合放射治疗对心脏安全性的探索，无论是基础研究还是临床试验，都以曲妥珠单抗联合放疗对Her-2阳性乳腺癌患者心脏毒性的研究为主；其他靶向药物联合放疗对心脏安全性的研究较少或仅限于基础研究。
3.1曲妥珠单抗联合放疗
Pietras等研究发现，曲妥珠单抗可以提高放疗对乳腺癌细胞的敏感性；而Yavas等进行的动物实验发现，曲妥珠单抗会加重放疗对正常心血管组织的毒性。以上研究提示，曲妥珠单抗联合放疗可以提高抗肿瘤效益，同时需要警惕正常心血管组织损伤的风险。目前，关于乳腺癌放疗联合曲妥珠单抗对心脏安全性的研究比较有限，来自MDAnderson癌症中心的回顾性研究提示，放疗并不会额外增加曲妥珠单抗的心脏毒性；N临床试验纳入了例患者，为期3.7年的随访发现，放疗联合曲妥珠单抗组和单纯曲妥珠单抗组的心脏毒性发生率分别为1.6%（15/）和4.1%（14/），放疗联合曲妥珠单抗并不增加心脏毒性的风险。
包含内乳照射的乳腺癌放疗不可避免地会增加心脏的受照剂量，在此基础上联合曲妥珠单抗是否会进一步增加心脏毒性仍有待进一步研究。Shaffer等报道了包含内乳照射的放疗联合曲妥珠单抗引起急性心脏毒性的分析显示，有18.6%（11/59）的患者因心脏毒性停用曲妥珠单抗；但是在左侧胸壁放疗亚组中，接受内乳照射比不接受内乳照射有更少的心脏事件（1/13vs4/14），对于这一逻辑上无法解释的现象，作者认为可能是回顾性研究本身的偏倚和入组人数较少所致。来自法国的单中心研究发现，包含内乳照射的局部区域乳腺癌放疗联合曲妥珠单抗引起有症状的心衰发生率为4%（4/），其中有2例较为严重（1例心肌梗死，1例出现3级LVEF降低事件）。Cao等回顾性分析了左侧乳腺癌放疗联合曲妥珠单抗对早期心脏毒性的影响，其中放疗联合曲妥珠单抗组64例，单纯放疗组73例；Cao提出，曲妥珠单抗是引起LVEF下降的显著性危险因素；该项研究中联合治疗组有7.8%（5/64）的患者出现1级LVEF功能障碍，而单纯放疗组该比例为4.1%（3/73），但2组间并无显著性差异。关于乳腺癌大分割放疗的临床研究认为，对于特定的乳腺癌类型，低分割放射治疗方案更为简便，减少了治疗负担以及护理费用，同时可达到与传统全乳放射治疗相似的肿瘤控制和保乳效果。DeSantis等分析了乳腺大分割放疗联合曲妥珠单抗对心脏安全性的影响发现，曲妥珠单抗联合大分割放疗组的心脏事件发生率为15.7%（8/51），单纯放疗组的心脏事件发生率为8.5%（15/），曲妥珠单抗是晚期心脏毒性事件重要的危险因素（OR＝4.2，P=0.01）。Bian等回顾性分析了低剂量心脏辐射模式下联合曲妥珠单抗对心脏毒性的影响，研究共纳入了88例乳腺癌患者，中位随访时间为45个月，在心脏平均辐射剂量小于4Gy（左侧乳腺癌患者为3.63Gy，右侧为1.1Gy）的条件下，同期应用曲妥珠单抗并不影响早期LVEF的改变。
3.2小分子类联合放疗
舒尼替尼联合放疗对心脏安全性的研究较少。Abrams等等发现，酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinaseinhibitor，TKI）有放疗增敏的作用，这也可能是舒尼替尼联合放疗增加心脏等正常组织不良反应的机制。Sridharan等发现，大鼠在接受舒尼替尼叠加心脏辐射（9Gy·d-1，连续5d）的刺激后，舒尼替尼会加重放疗引起的线粒体形态学和功能的变化，包括线粒体形态改变和肿胀以及线粒体膜通透性转化孔的开放受阻；但是舒尼替尼并不促进辐射引起的氧化应激反应，也不额外增加心脏的毒性损伤。VanKeerberghen等报道了1例舒尼替尼联合放疗导致严重心衰的事件，1例46岁的三阴性转移性乳腺癌女性患者，开始接受了66Gy的左侧乳腺放疗，6个月后因骨和淋巴结转移接受了卡培他滨和舒尼替尼的联合治疗，在第2个化疗周期时，患者出现呼吸窘迫伴心衰并逐渐加重，入院检查发现LVEF由靶向治疗前的65%下降至20%，心电图出现T波低电压改变；血清中肌钙蛋白和肌酸磷酸激酶升高；于入院后停用舒尼替尼，并给予利尿和正性心肌药物的治疗，5d后患者的LVEF升至30%，实验室检查也恢复至正常水平，3周后LVEF恢复至45%~50%。考虑到严重不良心脏事件的可能，VanKeerberghen建议：1）应当避免舒尼替尼和胸部放疗的同步应用；2）对已接受过胸部放疗且心肌损伤未完全恢复的患者，应避免应用舒尼替尼；3）如果不得不应用舒尼替尼，必须对心脏功能采取特殊的预防措施。
4结语
综上所述，心脏毒性是抗肿瘤治疗过程中无法忽视的问题。现有的临床研究提示，曲妥珠单抗联合放疗并不会增加早期心血管毒性的风险，但是需要注意的是RRHD从治疗到出现临床症状潜伏期可长达10~15年，现有的临床研究随访时间尚不足以完全暴露全部的心脏毒性事件，因此靶向药物联合放射治疗对远期心脏毒性的影响有待更长时间随访的证实。另外，随着心脏受辐射模式的改变（IMRT技术降低了心脏局部高剂量，但增加了心脏受低剂量辐射的体积）、分次模式的改变（从常规分割到大分割），新的放疗策略联合靶向药物对心脏的安全性尚期待更多临床试验的探索。
陈佳艺教授简介
医学博士、主任医师、博士生导师，上海交通大医院放射治疗科主任。
上海医学会肿瘤放射治疗专委会副主任委员，上海医师协会肿瘤放射治疗分会副会长，上海抗癌协会肿瘤放射治疗专委会副主任委员，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委，卫生部医政司乳腺癌诊疗常规专家组成员，CSCO乳腺癌诊疗指南专家组成员，放射治疗部分执笔人。
以第一作者或通信作者在国内权威核心和SCI杂志上发表论文40余篇。以项目负责人身份先后承担国家自然基金面上项目两项，科技部重大专项课题子课题一项，医院发展中心“三年行动计划”一项和上海市科委自然基金一项。
注：本文为转载内容，文章来源于《药学进展》。
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