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中国科学家团队发现IL-1R1突变导致自身炎症性疾病LIRSA，并开发出靶向IL-1的新药物年6月13日，浙江大学生研院周青实验室、浙江大学良渚实验室俞晓敏课题组联合温州医院儿童风湿科郑雯洁主任在《Immunity》上发表题为“IdentificationofanIL-1receptormutationdrivingautoinflammationdirectsIL-1-targeteddrugdesign”的研究论文，首次报道了人类IL-1R1（p.LysGlu）错义突变破坏了IL-1R1与其拮抗剂配体IL-1Ra的结合，导致IL-1信号通路持续不受控地激活，引起自身炎症反应，在临床上表现为慢性复发性多灶性骨髓炎（Chronicrecurrentmultifocalosteomyelitis,CRMO）。
作者依据致病原因将该疾病命名为LossofIL-1R1SensitivitytoIL-1Ra，LIRSA。根据所揭示的发病机制来指导患者的靶向治疗，取得了极佳的治疗效果。并且，根据发现的这一突变只破坏IL-1R1与IL-1Ra的结合，不影响其与IL-1α/β结合的特性，作者设计出一种新的IL-1抑制剂rilabnacept，它可以捕获IL-1α和IL-1β，但与IL-1Ra的亲和力低，保持其在体内抑制IL-1的功能，从而增强抑制炎症的效果。
研究背景
白细胞介素1（IL-1）信号通路是协调先天免疫和适应性免疫反应的重要途径之一。IL-1通路的异常激活与多种疾病有关，包括类风湿关节炎、退行性疾病、心血管疾病和癌症等。IL-1信号级联反应是由白细胞介素1α（IL-1α）或白细胞介素1β（IL-1β）与受体IL-1R1结合引发的，导致促炎细胞因子和趋化因子的下游表达。IL-1受体拮抗剂（IL-1Ra）与IL-1α和IL-1β竞争结合IL-1R1，从而作为IL-1信号通路的内源性抑制剂。IL-1Ra基因突变使IL-1信号通路持续激活，导致具有各种临床特征的自身炎症性疾病。
几种IL-1靶向药物已被临床批准并应用于治疗IL-1介导的炎症性疾病。Anakinra是第一个获得FDA批准的选择性IL-1R1拮抗剂生物药物，由于其半衰期相对较短，因此必须每天注射。Canakinumab是一种靶向IL-1β的特异性单克隆抗体，已被FDA批准用于治疗几种IL-1β相关炎症性疾病，但对于IL-1α导致的炎症效果不明显。Rilonacept也被称为IL-1Trap，是一种二聚体融合蛋白，由IL-1R1和IL-1RAP的配体结合域组成。该分子通过诱导受体结合IL-1α、IL-1β和IL-1Ra来阻断IL-1信号传导。Rilonacept被FDA批准用于临床治疗DIRA、cryopyrin相关周期性综合征（CAPS）和复发性心包炎。然而，不加区分地中和IL-1Ra会降低Rilonaccepept的疗效。尽管抗IL-1药物在治疗自身炎症方面取得了普遍成功，但这些抑制剂的缺点突出表明需要更有效的治疗方法。
主要发现
研究人员在一例慢性复发性多灶性骨髓炎（CRMO）患者中发现了未被报道过的新生错义突变。该患者表现出强烈的炎症特征，身体多处出现关节炎，慢性疼痛、步态障碍和明显的生长障碍。有同源突变的小鼠表现出类似的过度炎症，对胶原抗体诱导的关节炎更敏感，并伴有病理性破骨细胞生成。外显子组测序发现该患者的IL1R1具有新生变异p.LysGlu（KE）。这个突变影响了一个带正电的氨基酸，静斥电力破坏了与IL-1Ra的结合，但没有破坏IL-1α或IL-1β的结合。体外正交研究表明，KE突变体使IL-1R1对IL-1Ra抑制不敏感，导致无对抗IL-1信号传导，因此作者将该疾病命名为LossofIL-1R1SensitivitytoIL-1Ra（LIRSA）。该患者对抗IL-1β抗体Canakinumab治疗反应良好，疼痛减轻，骨病变和骶髂关节病变改善。qPCR分析显示，与未接受Canakinumab治疗者相比，接受Canakinumab治疗的患者外周血单核细胞（PBMCS）炎症因子均有显著性下调。研究小组进一步利用NanoString的nCounter?表达分析系统对患者PBMCs样本提取的ng总RNA中个免疫相关基因（nCounter?HumanImmunologyPanel）进行了表达检测，全面揭示免疫特征。结果发现，接受Canakinumab治疗的患者中NF-kB信号通路被抑制，进一步证实了Canakinumab可以抑制炎症相关通路的表达。
Canakinumab治疗后PBMCs样本中炎症相关基因表达
小结及展望
该研究发现了由于IL-1Ra抑制缺陷导致IL-1β通路过度激活可能是骨和全身炎症的原因。作者基于发现的突变机制，用KE突变修饰Rilonacept（将其命名为Rilabnacept）使IL-1抑制剂更有效，因为它只捕获IL-1α和IL-1β而不捕获IL-1Ra。该方法能够弥补Rilonacept治疗方法的不足，进而提高治疗IL-1驱动性疾病的疗效。该研究中，研究人员利用了nCounter?分析技术，全面地检测了与LIRSA疾病相关联的免疫通路，为靶向药物设计提供指导信息。
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