苏晞
教授、主任医师
医院副院长
心内科主任、介入中心主任、房颤中心主任
心房颤动（AF）是一种常见的心律失常，也是引起缺血性卒中的主要原因之一。国人患病率0.77%，人群发病率1.22‰人年[1]。按人口数推算，目前我国应有超过万房颤患者。房颤的主要危害是引起脑卒中和诱发心力衰竭。非瓣膜病性房颤是卒中的独立危险因素。研究显示，非瓣膜病房颤发生栓塞事件的危险为每年5％左右，是非房颤患者发生率的5.6倍，占所有脑栓塞事件的15％-20％。房颤患者随访研究[2]显示，5年中风的发生率高达20-25%，中风后一年死亡率达30%。其较高的致残率和致死率，造成了巨大的个人、家庭和社会负担。因此，心房颤动治疗的主要目标之一是预防脑卒中。左心耳封堵技术是新近发展起来的预防房颤并发卒中的一种有效方法，特别是为华法林治疗禁忌的患者提供了一种可选的治疗手段。
1.非瓣膜性房颤并发脑卒中的预防
AF治疗的主要目标之一是预防脑卒中。常用的治疗方法，包括抗凝治疗、消融治疗和左心耳管理。抗凝治疗是AF治疗预防卒中的基石。国内应用的抗凝药物主要是华法林，由于不同个体的有效剂量变异幅度较大、抗凝作用易受多种食物和药物的影响、在用药过程中需要频繁监测凝血功能及INR、并根据INR及时调整药物剂量，且出血并发症的发生率高，患者依从性差，临床应用受到限制。国外文献报道[3]，卒中风险患者接受抗凝治疗的比例小于50%；常规监测INR值比例60%；4年后持续治疗比例40%；抗凝治疗期间，如手术或大量出血需要停药，血栓栓塞风险将明显增加。新型抗凝药物价格较高，疗效等同于/优于华法林，不需监测凝血指标，但出血并发症仍不能避免[4]。近年来AF的消融（射频、冷冻）治疗日益受到重视，但消融是有创性治疗方法，适应症窄、费用高、操作时间长，部分患者需要多次消融治疗，且我国患者众多，医疗资源有限，限制了大部分患者的治疗选择。
非瓣膜性房颤并发脑卒中的主要原因是左心耳（LAA）内血栓形成和脱落[5]，关闭LAA是否可以达到减少或预防脑卒中的目的。基于这样的假设，十多年来国际上进行了多项临床研究。目前临床研究已经证实，LAA封堵预防非瓣膜性房颤患者脑卒中的有效性，特别是为华法林治疗禁忌的患者提供了一种可选的治疗手段。
2.左心耳干预的介入技术
经皮LAA封堵治疗系指使用特制的封堵设备，造成LAA闭塞，从而达到预防AF血栓栓塞的目的，是近年来发展起来的一种创伤较小、操作简单、耗时较少的治疗方法。堵闭LAA的关键设备是封堵器，国内外研制的封堵装置有多种。基本结构是用自膨胀记忆合金制成的类球形或双盘状结构，外被可扩张的高分子聚合物膜，装置侧面支架杆上有倒钩，协助固定封堵器以免脱落。高分子聚合物膜可以封闭LAA入口，隔绝LAA与左房（LA）的连通。封堵器通过特殊设计导管释放。临床研究和应用较多的主要有3种：PLAATO、WATCHMAN和Amplazer封堵器。国内研制的多款封堵器正在进行临床研究。但如何保证LAA封堵的有效性和安全性，仍需从技术和封堵装置上进行不断的探索和改进。
3.与Watchman左心耳封闭系统有关的临床试验
目前，国际已上进行了多项有关LAA封堵治疗的临床研究，包括新近报告的ContinuedAccessProtocol(CAP)Registry、AspirinandPlavix(ASAP)Registry、Europeanpost-marketobservationalstudy、BelgianRegistry、Initialsingle-centreexperience、PREVAILstudy等。目的是进一步评价采用LAA封堵治疗的安全性和有效性，主要内容涉及封堵装置、操作技术、临床疗效和安全性。研究证实，在预防脑卒中、体循环栓塞和心血管疾病或不明原因死亡方面，经皮LAA封堵治疗的效果不劣于华法林抗凝治疗，器械植入成功率为94–98.8%，围手术期并发症包括心包积液、心包填塞、设备相关的栓塞、心肌梗死。术者经验的积累与提高手术成功率、降低手术并发症的发生率有关。
PROTECT-AF研究是目前已完成的比较经皮左心耳封堵与华法林治疗在房颤患者预防中风有效性和安全性的最大规模的随机、多中心、非劣效性研究。其分别于、、年公布了不同时间段研究结果。年ReddyVY等在JAMA上公布PROTECT-AF研究4年研究[6]结果。平均随访3.8年（病人年）。复合疗效终点事件发生率：封堵组为8.4%（39/），华法林治疗组为13.9%（34/）。封堵组主要复合疗效终点（脑卒中、体循环栓塞和心血管疾病或不明原因死亡）发生率低于对照组（2.3%/年VS.3.8%/年，RR=0.60，95%CI0.41-1.05），满足预先设定的非劣性和优效性标准。相对风险降低40％（RR=0.60，95%CI0.21-0.75，P=0.），全因死亡率（3.2%/年VS.4.8%/年HR=0.66，95%CI0.45-0.98，P=0.）和心血管死亡率（1.0%/年VS.2.4%/年，HR0.40，95%CI0.23-0.82，P=0.）也低于对照组。华法林治疗的患者更容易患出血性中风死亡（2.9%/年和0.4%/年，P=0.）。结论：与华法林治疗相比，左心耳封堵治疗降低4年期间缺血性中风风险的疗效相同，且出血性中风的风险大大降低。
虽然PROTECT-AF研究证实了经皮左心耳封堵在房颤患者预防卒中的有效性，但并发症的风险显著高于华法林治疗组，主要是心包积液和手术操作相关脑栓塞。ContinuedAccessProtocol(CAP)Registry[7]主要报告了术者经验对经皮左心耳封堵安全性的影响，是一个队列分析研究。对象包括PROTECT-AF研究中接受左心耳封堵的患者（n=例）和随后的非随机注册研究（CAP）中接受Watchman器械左心耳封堵的患者（n=例）。安全性终点包括出血和手术相关事件（心包积液、卒中、设备相关的栓塞）。CAP研究阶段7天内手术或设备相关的安全事件发生率较PROTECT-AF研究阶段显著下降，分别为7.7%和3.7%（P=0.）。PROTECT-AF研究第一、二阶段和CAP研究阶段，7天内手术或设备相关的安全事件分别为10%、5.5%和3.7%（P=0.）。术后7天严重心包积液发生率，CAP研究比PROTECT-AF研究降低50%（5%VS.2.2%，P=0.）。手术相关卒中的发生率也有所降低（0.9%和0%，P=0.）。安全事件导致的功能影响，包括致残或死亡，Watchman器械左心耳封堵组在统计学上明显优于华法林组。研究认为，随着术者经验的积累，Watchman左心耳封堵的安全性有明显的改善。
Gangireddy等[8]对PROTECT-AF试验中的例房颤患者（左心耳封堵与对照组比例2:1）和随后进行的非随机左心耳封堵注册研究（CAP）中例行左心耳封堵治疗的患者进行分析。观察事件包括缺血性卒中、颅内出血、严重出血事件、心包积液和死亡，将上述事件加权后评价其对致死和致残的相对影响程度。净临床获益（NCB）为左心耳封堵组上述事件年发生率与华法林组上述事件年发生率之差。左心耳封堵术组人/年随访期内，NCB为1.73%/年（95%CI0.54%-4.39%/年），CAP注册组人/年随访期内，NCB为4.97%/年（95%CI3.07%-7.15%/年）。有缺血性卒中病史者，CAP组的NCB（8.68%/年，95%CI2.82%-14.92%/年）优于PROTECT-AF组（4.30%/年，95%CI2.07%-11.25%/年）。CAP研究中CHADS2评分=1分者，NCB为2.22%/年（95%CI0.27%-6.01%/年），CHADS2评分≥2分者，NCB增加至6.12%/年（95%CI3.19%-8.92%/年）。因此，结合血栓-栓塞、颅内出血、死亡风险，对比华法林抗凝治疗和器械预防血栓的利与弊，对于有较高卒中风险的房颤患者左心耳封堵治疗的净临床获益更大。
非瓣膜性房颤卒中风险患者左心耳封堵治疗后的生活质量评价[9]。PROTECT-AF研究显示，在非瓣膜性AF和CHADS2≥1的患者，左心耳封堵治疗预防中风的疗效不劣于长期华法林治疗。鉴于这种等价性，生活质量（QOL）是一个重要的评价二种不同治疗策略指标。采用QOL的S-F12健康调查表，PROTECT-AF研究亚组分析（例，其中封堵组=例和华法林组=例），使用测量工具获得患者基线和12月的数据。队列分析包括12个月随访或死亡患者有效的配对生活质量数据。与华法林治疗比较，左心耳封堵治疗组总质量评分改善34.9%，不变29.9%（34.9%VS.24.7%例，29.9%VS.31.7%例P=0.01）。心理健康改善，左心耳封堵治疗组33%VS.华法林组22.6%（P=0.06）。与对照组相比，随机至设备组患者QOL的总质量评分、质量功能和质量作用的局限性有一个显着改善；设备组中单纯华法林治疗或非华法林治疗亚组总质量评分的变化有显著差异。结论：与华法林相比，非瓣膜性AF患者左心耳封堵预防中风的治疗有良好的生活质量变化。
对于有服用华法林禁忌的卒中高危房颤患者，左心耳封堵治疗是否安全有效？ASAP（ASAPlavixFeasibilitystudy）研究[10]：一项多中心、前瞻性、非随机对照研究。CHADS2评分≥1、有服用华法林禁忌的卒中高危房颤患者。主要疗效终点为缺血性中风、出血性中风、全身性栓塞和心血管/不明原因死亡的联合终点。入选例患者，平均CHADS2评分和CHA2DS2-VASC评分分别为2.8±1.2和4.4±1.7，华法林治疗禁忌的主要原因是出血/出血倾向者（93％）。完成左心耳封堵之后服用氯吡格雷6个月，终身服用阿司匹林。结果显示器械植入成功率93%，围术期并发症有心脏压塞、器械导致的栓塞、假性动脉瘤。术后平均随访14.4±8.6个月，与手术或设备相关的安全终点事件发生率8.7%，中风或全身性栓塞事件发生率2.3%/年，缺血性脑卒中发生率1.7%/年，出血性脑卒中发生率0.6%/年，低于依据CHADS2评分得出的预期中风/TIA率（7.3%/年）。ASAP试验结果表明，左心耳封堵术后不服用华法林是安全可行的，对于华法林禁忌的房颤患者，左心耳封堵术可作为预防血栓事件的替代治疗。
由于PROTECT-AF研究显示，卒中高危非瓣膜性房颤患者左心耳封堵治疗后，主要安全性事件治疗组高于华法林组（5.5%／年vs.3.6%／年）。为此，美国学者设计了PREVAIL试验[11]：一项前瞻性、随机、多中心的研究，评估与非瓣膜性房颤患者长期华法林治疗比较，左心耳闭塞预防卒中的安全性和有效性。研究的主要安全性终点：术后7天内死亡率、缺血性卒中、栓塞和需干预的其他并发症；二个疗效终点：1：术后7天至18个月内缺血性卒中或全身性栓塞的发生率、2：18个月卒中、全身性栓塞或心血管死亡的复合发生率。共入选名患者，随机以2∶1的比例分配到封堵治疗组和华法林对照组。封堵器治疗组主要安全性终点为2.2%，低于预期的事件发生率（2.%/）。主要疗效终点1：封堵器治疗组0.%/年，对照组0.02%/年，达到了非劣性标准。疗效终点2：封堵器治疗组0.%/年，对照组为0.%/年，未能达到非劣性的统计学标准。封堵器的植入成功率为95.1％，较PROTECT-AF试验的植入成功率（90.9％P=0.04）有明显提高，新手施术医生的操作成功率和并发症发生率与有经验的医生相似。手术相关并发症的发生率4.2％(PROTECTAF为8.7％P=0.）；与PROTECT-AF试验中心脏穿孔发生率1.6％相比，PREVAIL试验中已降至0.4%（P=0.）；PROTECT-AF试验中的心包填塞为2.9%，而PREVAIL为1.5%（P=0.36）；与设备相关的栓塞事件从PROTECTAF1.1％降为PREVAIL0.4％（P=0.）；无手术操作相关的死亡。本研究旨在评估在参加AF试验保护亚组患者生活质量的参数。
4.存在的问题及展望
任何能够预防卒中的干预措施，都将对临床实践和卫生保健系统产生较大的影响。目前研究表明经皮封堵左心耳安全有效、简单易行、创伤小，但临床应用的病例数量有限，仍需要更大的样本和临床随访证实其远期疗效和安全性。目前有11项左心耳封堵/切除的试验正在进行[12]，其试验数据将告诉我们预防卒中的最佳解决方案、左心耳封堵治疗的实际价值、哪些患者可能从左心耳封堵治疗中受益、哪些病人无法容忍任何形式的抗凝治疗、新型左心耳封堵装置的设计和开发。左心耳封堵器操作技术要求高，需要有经验的团队配合，包括心脏超声、心脏外科、麻醉。有一定的围术期并发症，需要配套的术后的管理和随访团队。
左心耳封堵治疗临床应用的制约因素和存在的问题：封堵器植入术后早期，在封堵器表面可形成血栓及器械周围残腔血流，有并发血栓栓塞的风险。另外，房颤发生脑卒中并不都是心源性的，左心耳也并不是左心血栓的唯一来源，即使进行了左心耳的切除或封堵，房颤的抗凝治疗也是必不可少的。左心耳也是人体有用的器官，左心耳的去除或堵闭是否会影响心脏的功能。缺乏与新型口服抗凝药相对比的研究。近日有文献报道[13]左心耳封堵设备对左心耳相邻结构和愈合反应的影响，在犬的左心耳植入Watchman和Amplatzer装置，评价装置对左心耳相邻结构和28天的愈合反应的影响，Watchman装置不妨碍或影响左心耳相邻结构，装置表面内皮化完整；Amplatzer装置的封堵盘可能危及左心耳邻近结构并导致延迟愈合。对于心脏外科手术的房颤患者，结扎左心耳常常存在残余分流，更容易形成血栓，故外科处理左心耳的方法需要改进。这些都需要大型、多中心、长期安全性和疗效性的随机试验研究。
综上所述，堵闭左心耳是预防房颤并发脑卒中的一种有效方法，特别是华法林治疗禁忌的患者提供了一种有效的治疗手段。目前，技术和材料上尚不完善，如何保证完全堵闭左心耳，仍需要从技术和封堵材料上进行不断的探索和改进。从目前国外临床应用结果看，左心耳封堵治疗的应用前景是不容置疑的，但是毕竟是一种创伤性的治疗方法，有一定的并发症。国外已经积累了一定的成功的经验，国内工作刚刚起步，需要认真学习和借鉴国外的经验，如解剖学和成像技术因素对左心耳封堵效果的影响、房颤患者左心耳形态和中风之间的关系等。针对这些问题，国内应建立封堵器械上市后的注册、临床随访登记制度，包括纳入标准、程序的结果、脑卒中和出血事件临床随访等。应积极开展国内的随机、对照、多中心临床研究。与房颤消融相比，适应证可能会更广、更安全，在不远的未来，对大多数房颤房颤患者来说，可能会更多的选择左心耳封堵术。
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