本次的《心内大侦探》继续为大家带来罕见病例分享，病例发表在《新英格兰医学杂志（NEJM）》上。
病例呈现
65岁老年女性病人，因胸痛入院。
6月前，患者曾有过4天的背部疼痛、左侧脊旁肌肉和右侧腹部疼痛，疼痛随运动和吸气过程加重。
胸片（图1A）提示左肺见毛刺状结节（图1A白色箭头），左肺门影突出。胸部平扫及增强CT（图1B）提示左上肺叶见一直径1.7cm结节，左侧肺门淋巴结增大，T7胸椎见溶骨性改变（直径2.3cm），无肺栓塞征象。
图1A：胸片提示左肺毛刺状结节
图1B：左上肺叶见一直径1.7cm结节，左侧肺门淋巴结增大
患者进一步进行了FDG（18F-氟代脱氧葡萄糖）PET-CT检查（图1C），结果显示除左肺上叶，在纵膈、肺门淋巴结、脊椎多处都出现FDG高亲和性肿块。
图1C：FDGPET-CT：在纵膈、肺门淋巴结、脊椎多处都出现FDG高亲和性肿块
肺部肿块穿刺病理活检提示KRAS突变的肺腺癌，MRI检查排除了颅内转移但进一步确认了胸椎溶骨性改变。
确诊肺腺癌后，患者接受了2周的放疗和4个周期的卡铂和培美曲塞化疗。治疗结束2周后，患者再次行PET-CT检查，结果显示上述高亲和肿块仍然存在且病灶增大。
这之后患者接受了姑息性放疗。两周后患者再次因为背部疼痛入院，CT结果显示左肺上叶肺不张，给予患者放疗、强的松、异丙托溴铵、沙丁胺醇、沙美特罗、氟替卡松对症治疗后患者出院。
祸不单行，两天后，患者再次因呼吸困难难和低氧血症入院。增强CT显示，左肺上叶因气管内阻塞性病灶导致肺不张（图2），再次予患者化疗+对症治疗，并随后加用纳武单抗治疗非小细胞性肺癌。
图2：左肺上叶因气管内阻塞性病灶导致肺不张
三个月后，患者的背部疼痛和呼吸困难症状恶化，出现厌食和咽部疼痛，并于2天后出现左侧胸壁刺痛，疼痛由背部向胸部放射，左侧卧时恶化，舌下含服硝酸甘油不能缓解；体检发现心率次/分，心前区压痛；心电图报告无缺血性改变（图3）；实验室检查见表1。
表1：实验室检查提示TnT升高，D二聚体升高，其余指标无明显异常。
图3：心电图提示窦律，心率次/分，心电轴右偏，ST段及T波轻度低平。
患者疾病史包括高脂血症、甲减、胃食管反流、痛风、焦虑症、青光眼，无高血压、糖尿病。
曾因骨质疏松行椎体后凸成形术，尺骨骨折手术，40岁时因子宫内膜异位症行卵巢保留的全子宫切除术，服用药物包括沙美特罗氟替卡松气雾剂、噻托溴铵、拉坦前列素、羟考酮、对乙酰氨基酚、红霉素。
30年吸烟史，每日1.5包；不饮酒。其父曾患冠心病、其母曾患肺癌。
予患者阿托伐他汀降血脂、左氧氟沙星抗感染、美托洛尔控制心率、二氢吗啡酮及吗啡镇痛治疗，并转至心脏中心；超声心动图检查示左心室射血分数（LVEF）57%，局部心室壁运动减弱，三尖瓣中重度反流，无心包渗出征象，右室结构、功能正常。
我们再来整理一下这位病人的病史。患者为65岁老年女性，在确诊KRAS阳性肺腺癌合并包括纵膈、椎体、肋骨的多发转移灶6个月后出现胸痛，支气管内病灶导致右上肺出现完全性肺不张，并因此进行姑息性放疗以减小病灶，但效果不佳。
她还接受了铂剂和纳武单抗治疗控制癌症进展，近期因胸痛合并TnT升高转至心脏中心接受诊治。
01
鉴别诊断一，心肌缺血？
对于胸痛+肌钙蛋白升高的病人，首要排除急性冠脉综合征。
肌钙蛋白升高的最常见原因是心肌损伤，即使是轻度的心肌损伤，心肌细胞也会释放肌钙蛋白入血。患者有冠心病家族史、高脂血症病史、及长期吸烟史多个冠脉疾病高危因素，这些都支持患者冠心病的可能。
值得注意的是，患者曾行卵巢保留的全子宫切除，如果妇科手术使患者提前绝经，可能成为患者的重要心血管疾病高危因素。纵膈的放疗也可能引起心肌损伤，但放疗损伤通常需要较长时间才出现症状，在本例中可暂不考虑。
再来考虑疼痛本身。患者的胸痛持续数天，部位位于左侧胸壁，性质刺痛，疼痛随体位变化，疼痛部位有压痛，且舌下含服甘油三酯不能缓解。
超声心动图显示局部心室壁运动减弱，结合以上表现及心电图，该患者表现不支持心肌缺血诊断。但要排除该诊断，仍需行冠脉造影明确冠脉情况。
02
鉴别诊断二，心包炎？
患者的临床表现不支持心包炎诊断。典型的心包炎疼痛是直立时缓解，平卧时加重的，患者的情况与之相反。体检也未发现心包异常，超声心动图未见心包积液。心电图未见典型PR段压低和ST段抬高（图4）。无任何证据支持心包炎诊断。
图4：典型的心包炎心电图，多导联ST段抬高+PR段异常（avR导联升高，其余导联压低），可分别提示心室、心房损伤。图自MassimoImazio,MD,FESC,Acutepericarditis:Clinicalpresentationanddiagnosticevaluation,uptodate.
03
鉴别诊断三，心肌炎？
从症状上考虑，心肌炎的症状可能非常多样。患者可能表现为疲劳、劳力性呼吸困难等等心衰症状；也可能表现为胸痛；或出现心律失常、心源性休克、甚至可能以猝死作为心肌炎的临床表现。患者目前的症状是可以被心肌炎解释的，但显然远不足以就此作出诊断。
从病因上考虑，心肌炎的病因也不可谓不多样。多种感染性因素（细菌性、病毒性、寄生虫性）都可以成为心肌炎原发或继发的病因，此外环境因素（酒精、毒物、药物等）、过敏反应（药物过敏、昆虫叮咬、细菌毒素等）和系统性免疫疾病（Wegner’s肉芽肿、炎症性肠病、Kawasaki并、结节病等）也可以成为心肌炎的病因。
患者虽未发生感染，但使用了纳武单抗，其副作用包括心肌炎的发生。
啥？这么多病因和临床表现，似乎不能确诊也不能排除，这可咋整？
04
鉴别诊断完成
患者应该如何进一步诊治？
之前已经提到，要完全排除心肌缺血，仍需行冠脉造影，但恶性肿瘤患者出血风险高，患者的一般情况也较差。第二个选项是进一步完善进心肌炎的检查，但心肌炎的确诊需要心肌活检，患者目前状况不能轻易接受如此侵入性的诊断方法。
第三个选项，维持现状，继续观察。观察患者症状是否自己缓解。等待的策略建立在鉴别诊断的基础上。
该患者患心肌炎可能性大，且已经接受糖皮质激素治疗，既往文献显示糖皮质激素治疗可能使纳武单抗等免疫检查点抑制剂导致的心肌炎患者获益[1]。同时患者无法接受其他侵入性及介入诊治手段，临床继观可能是此时最现实的治疗策略。
患者临床继观一周内，肌钙蛋白（TNT）持续升高（1.08ng/mL），下侧壁导联ST段压低加深，权衡利弊后，患者还是接受了PCI造影，结果仅提示轻度狭窄。
随后的2天里，患者出现完全性房室阻滞+室性逸搏心律，TnT进一步升高至1.68ng/mL，显然患者诊断仍不明确，为了诊断心肌炎，患者最终接受了心肌活检。
病理结果显示，心肌组织炎性浸润（图A，HE染色），细胞成分主要是巨噬细胞（图B，CD68+巨噬细胞）及淋巴细胞（图C，CD3+T细胞），提示炎性细胞攻击和杀伤心肌细胞，未见巨细胞。
淋巴细胞主要是CD3+CD8+T（图D，CD8+T细胞）细胞，组织学特征符合淋巴细胞性心肌炎。这类心肌炎可由病毒感染或自身免疫疾病引起，近期也有文献报道可由免疫检查点抑制剂引起[2-4]。
纳武单抗是一种PD-1抑制剂，通过免疫调节作用发挥抗肿瘤的作用，目前可用于非小细胞肺癌、黑色素瘤、肾癌等恶性肿瘤的辅助治疗。
年以来，免疫检查点抑制剂已经成为了高度恶性NSCLC的标准治疗药物，3期临床试验CheckMate研究显示，纳武单抗相比多西他赛可为NSCLC患者带来更大获益。
在超过2年的随访中，纳武单抗显著增加患者的生存期，副作用发生率也低于多西他赛组；纳武单抗严重免疫相关不良事件发生率不超过5%。此外多项研究都证实了PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂的优越性，使其成为高度NSCLC的标准治疗选项[5-9]。
即使不良事件发生率低，但随着抑制剂的使用人群增加，严重免疫相关不良事件的临床报道无疑也会迅速增加。比如本例的纳武单抗相关心肌炎。
年以来，已经有不少此类心肌炎的报道。根据文献，纳武单抗相关心肌炎的发生率在0.06%-1.1%[10]；心肌炎的症状也从无症状性TnT升高到心源性猝死都可见到[11]。这类患者预后不佳，死亡率最高可达40%[11]。
治疗方案也不明确，仅有少量报道高剂量糖皮质激素可降低患者心血管不良事件的发生。其它免疫抑制剂的临床证据则仅见于个案报道。
在心肌活检确诊心肌炎后，这名患者接受了mg/天的甲强龙冲击治疗，随后TnT水平降至0.51ng/mL，完全性房室传导阻滞+室性逸搏心律持续，心率70次/分。
之后甲强龙剂量降至60mg/天，随着免疫抑制水平的降低，TnT水平有轻度反弹。在与患者家属充分沟通后，家属拒绝了永久起搏器置入和加用其它免疫抑制剂的治疗方案，并决定维持现有治疗方案出院，患者在家中接受临终护理，最后于出院后1月内死亡。
Bringhomemessage！这次的病例是一名确诊KRAS阳性肺腺癌的65岁老年女性，出现胸痛和TnT升高，在排除心肌缺血、心包炎后最终诊断了纳武单抗相关的心肌炎。这类心肌炎虽然发生率低，但药物使用人群很大，导致这类心肌炎患者并不少见。
免疫检查点抑制剂的副作用中就包括心肌炎，但这类心肌炎预后差，死亡率高，治疗方案不明确，仅有少量文献支持高剂量糖皮质激素治疗。
总而言之，作为心血管专科医生，尽管心血管内科少见肿瘤病人，但我们不能忽略肿瘤及肿瘤药物也是心血管疾病的重要病因，肿瘤心脏病学的相关知识日新月异，要保持学习哦~
参考文献
[1]MahmoodSS,FradleyMG,CohenJV,etal.Myocarditisinpatientstreatedwithimmunecheckpointinhibitors.JAmCollCardiol;71:-64.
[2]GlassCK,MitchellRN.Winningthebattle,butlosingthewar:mechanismsandmorphologyofcancer-therapy-associatedcardiovasculartoxicity.CardiovascPathol;30:55-63.
[3]JohnsonDB,BalkoJM,ComptonML,etal.Fulminantmyocarditiswith
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